Apa Itu Bracketing dan Matrixing Dalam Uji Stabilitas? - Belajar Apoteker

Uji stabilitas dilakukan untuk menentukan batas kadaluarsa obat. Obat dengan batas kadaluarsa 5 tahun membutuhkan uji stabilitas yang memenuhi syarat hingga 5 tahun lamanya. Selain membutuhkan waktu yang lama, uji stabilitas juga membutuhkan biaya dan tenaga yang tidak sedikit. Berdasarkan ASEAN Guideline, uji stabilitas ini harus dilakukan untuk setiap kekuatan dan kemasan obat meskipun obatnya sama serta dilakukan dengan frekuensi yang telah ditentukan. Namun berdasarkan ASEAN Guideline tersebut juga disebutkan bahwa terdapat "keringanan" agar tidak sebanyak itu sampel yang diuji, tetapi harus dengan justifikasi yang kuat. "Keringanan" tersebut ialah dengan desain bracketing dan matrixing. Bracketing dan matrixing ini juga secara khusus diatur dalam ICH Q1D Bracketing and Matrixing Designs For Stability Testing of New Drug Substances and Products.

Lalu apa itu bracketing?

Bracketing adalah desain uji stabilitas dimana hanya sampel dengan kondisi ekstrim saja yang dilakukan pengujian lengkap. Kondisi ekstrim yang dimaksud disini misalnya sampel dengan kekuatan paling tinggi dan paling rendah, atau besar kemasan paling besar dan paling kecil. Untuk lebih jelasnya dapat dilihat pada tabel 1 berikut.

Tabel. 1 Contoh desain bracketing

Kekuatan		250 mg			500 mg			750 mg
Batch		1	2	3	1	2	3	1	2	3
Besar Kemasan	15 ml	X	X	X				X	X	X
	60 ml
	100 ml	X	X	X				X	X	X

Keterangan: X = dilakukan pengujian lengkap

Tabel di atas menunjukkan bahwa suatu industri farmasi memproduksi obat A dengan tiga kekuatan yaitu 250 mg, 500 mg, dan 750 mg. Dari masing-masing kekuatan tersebut terdapat tiga jenis besar kemasan, yaitu kemasan 15 ml, 60 ml, dan 100 ml. Formula obat tersebut proporsional satu dengan yang lainnya serta menggunakan jenis kemasan yang sama. Dengan kondisi tersebut produk dengan besar kemasan paling besar (100 ml) dan paling kecil (15 ml), serta kekuatan paling besar (750 mg) dan paling kecil (250 mg) dianggap sebagai kondisi ekstrim. Batch dari setiap kondisi yang ekstrim tersebut harus dilakukan pengujian pada setiap frekuensi uji stabilitas dengan pengujian lengkap. Desain bracketing ini mengasumsikan bahwa stabilitas dari kekuatan dan besar kemasan tengah (sedang) sudah tergambarkan oleh stabilitas produk dengan kondisi yang lebih ekstrim. Jika secara analisis statistik menunjukkan bahwa kekuatan dan besar kemasan yang lebih ekstrim terdapat perbedaan, maka kekuatan dan besar kemasan tengah dianggap tidak lebih stabil dibandingkan kondisi di atasnya. Sebagai contoh apabila kemasan paling kecil lebih tidak stabil dibandingkan kemasan yang paling besar, maka shelf life (batas kadaluarsa) kemasan sedang tidak boleh lebih lama dari kemasan yang paling kecil.

Apa bedanya dengan desain matrixing?

Matrixing adalah desain uji stabilitas dimana dipilih subset tertentu dari semua kemungkinan sampel dari kombinasi semua faktor yang akan diuji pada titik waktu tertentu. Uji stabilitas dengan desain ini dilakukan pada semua kombinasi produk namun dipilih pada titik-titik tertentu saja, tidak setiap titik waktu diuji. Desain ini mengasumsikan bahwa stabilitas dari setiap subset sampel yang diuji merepresentasikan stabilitas semua sampel pada titik waktu tersebut. Perbedaan sampel untuk obat yang sama harus mencakup batch yang berbeda, kekuatan yang berbeda, besar kemasan yang berbeda untuk jenis kemasan yang sama, dan mungkin pada beberapa kasus jenis kemasan yang berbeda. Untuk memperjelas penjelasan di atas, dapat dilihat pada tabel 2 untuk desain matrixing obat dengan dua kekuatan dan tabel 3 untuk obat dengan tiga kekuatan dan tiga besar kemasan.

Tabel. 2 Contoh desain matrixing produk dengan dua kekuatan

Pengurangan Setengah (1/2)

Waktu (bulan)			0	3	6	9	12	18	24	36
Kekuatan	100 mg	Batch 1	X	X		X	X		X	X
		Batch 2	X	X		X	X	X		X
		Batch 3	X		X		X	X		X
	200 mg	Batch 1	X		X		X		X	X
		Batch 2	X	X		X	X	X		X
		Batch 3	X		X		X		X	X

Keterangan: X = dilakukan pengujian

Pengurangan Sepertiga (1/3)

Waktu (bulan)			0	3	6	9	12	18	24	36
Kekuatan	100 mg	Batch 1	X	X		X	X		X	X
		Batch 2	X	X	X		X	X		X
		Batch 3	X		X	X	X	X	X	X
	200 mg	Batch 1	X		X	X	X	X	X	X
		Batch 2	X	X		X	X		X	X
		Batch 3	X	X	X		X	X		X

Keterangan: X = dilakukan pengujian

Kedua tabel di atas merupakan contoh desain matrixing untuk obat A yang memiliki dua kekuatan yaitu 100 mg dan 200 mg. Pengurangan setengah adalah mengurangi satu dari setiap dua titik waktu pengujian sedangkan pengurangan sepertiga adalah mengurangi satu dari setiap tiga titik waktu pengujian. Kita ambil contoh pada pengujian bulan ketiga, total pengujian pada bulan ketiga adalah enam pengujian, yaitu tiga batch dari kekuatan 100 mg dan tiga batch dari kekuatan 200 mg. Apabila dilakukan pengurangan setengah maka dikurangi ½ x 6 = 3 pengujian, sedangkan pada pengurangan sepertiga maka dikurangi 1/3 x 6 = 2 pengujian. Sehingga pada bulan ketiga untuk pengurangan setengah cukup dilakukan pengujian pada 3 batch, sedangkan pada pengurangan sepertiga dilakukan pada empat batch dari total enam batch yang seharusnya dilakukan pengujian. Pada contoh tersebut dilakukan pengujian penuh untuk semua batch pada bulan ke-0, 12, dan 36.

Tabel. 3 Contoh desain matrixing produk dengan tiga kekuatan dan tiga besar kemasan

Matrixing titik waktu pengujian

Kekuatan	50 mg			100 mg			150 mg
Besar Kemasan	15 ml	60 ml	100 ml	15 ml	60 ml	100 ml	15 ml	60 ml	100 ml
Batch 1	X1	X2	X3	X2	X3	X1	X3	X1	X2
Batch 2	X2	X3	X1	X3	X1	X2	X1	X2	X3
Batch 3	X3	X1	X2	X1	X2	X3	X2	X3	X1

 

Matrixing titik waktu dan faktor (pengurangan pengujian)

Kekuatan	50 mg			100 mg			150 mg
Besar Kemasan	15 ml	60 ml	100 ml	15 ml	60 ml	100 ml	15 ml	60 ml	100 ml
Batch 1	X1	X2		X2		X1		X1	X2
Batch 2		X3	X1	X3	X1		X1		X3
Batch 3	X3		X2		X2	X3	X2	X3

Pengujian yang dilakukan:

Waktu (bulan)	0	3	6	9	12	18	24	36
X1	X		X	X	X	X	X	X
X2	X	X		X	X		X	X
X3	X	X	X		X	X		X

Keterangan: X = dilakukan pengujian

Pengujian dilakukan dengan aturan sesuai pada tabel, misalnya pada bulan ketiga pengujian hanya dilakukan pada obat dengan kekuatan, besar kemasan, dan batch yang diberi label X2 dan X3 pada tabel matrixing titik waktu dan faktor.

 

Referensi:

https://database.ich.org/sites/default/files/Q1D%20Guideline.pdf

https://asean.org/storage/i-Final-ASEAN-Guideline-on-Stability-Study-Drug-Product-R2_uniformed-template.pdf