Registrasi Variasi Obat - Belajar Apoteker

Menyambung artikel sebelumnya mengenai jenis-jenis registrasi obat, pada artikel ini akan dibahas mengenai registrasi variasi obat berdasarkan “buku coklat” yaitu peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor 24 tahun 2017.

Registrasi variasi adalah registrasi perubahan pada aspek administratif, khasiat, keamanan, mutu, dan/atau informasi produk dan label obat yang telah memiliki izin edar di Indonesia. Perubahan-perubahan yang dilakukan terhadap persetujuan yang telah diterbitkan harus diregistrasikan agar dapat di evaluasi oleh BPOM dan memperoleh persetujuan sehingga tidak dianggap obat palsu karena berbeda dengan yang sudah diregistrasikan. Registrasi variasi ini terbagi ke dalam tiga jenis, yaitu registrasi variasi mayor, minor, dan notifikasi.

Registrasi Variasi Mayor

Registrasi variasi mayor adalah registrasi variasi yang berpengaruh bermakna terhadap aspek khasiat, keamanan, dan/atau mutu obat. Variasi yang termasuk kategori ini adalah:

A. Perubahan informasi produk yang mempengaruhi aspek khasiat keamanan yang memerlukan uji Klinik

1. Perubahan indikasi/posologi; penambahan indikasi dan/atau posologi baru
2. Perubahan informasi produk yang mempengaruhi aspek keamanan

B. Perubahan informasi produk yang mempengaruhi aspek keamanan yang tidak memerlukan data uji klinik

1. Perubahan Informasi Produk yang mempengaruhi aspek keamanan

C. Perubahan terkait Zat Aktif dan/atau Formula yang mempengaruhi aspek khasiat-keamanan yang memerlukan data uji klinik

1. Perubahan terkait Zat Aktif dan/atau Formula yang memerlukan uji klinik.
2. Penggantian Master Cell Bank (MCB)/Master Seed Lot (MSL).
3. Perubahan kritis pada proses fermentasi (perubahan yang berpotensi memberikan dampak pada mutu Zat Aktif atau Produk Jadi).
4. Perubahan kritis pada proses pemurnian Zat Aktif yang berpotensi mempunyai dampak pada proses kapasitas viral clearance atau profil cemaran Zat Aktif.

D. Perubahan terkait mutu Zat Aktif

1. Perubahan (Working Cell Bank) WCB atau Working Seed Lot (WSL) baru.
2. Perubahan dan/atau penambahan produsen Zat Aktif atau fasilitas produksi untuk bulk Zat Aktif atau produk antara Zat Aktif yang termasuk obat baru dan obat wajib BE.
3. Perubahan dan/atau penambahan fasilitas produksi Zat Aktif atau produk antara Zat Aktif.
4. Perubahan proses pembuatan Zat Aktif atau bahan awal/produk antara Zat Aktif.
5. Introduksi tahap reprocessing Zat Aktif.
6. Perubahan dan/ atau penambahan produsen/sumber bahan baku biologis.
7. Perubahan skala produksi pada tahap fermentasi, propagasi virus atau seluler.
8. Perubahan skala proses produksi pada tahap pemurnian produk biologi.
9. Pelebaran batas in-process pembuatan Zat Aktif produk biologi yang disetujui.
10. Penghapusan uji in-process yang dapat menimbulkan efek signifikan pada kualitas Zat Aktif produk biologi secara keseluruhan.
11. Penambahan atau penggantian uji in-process produk biologi akibat isu keamanan atau mutu.
12. Perubahan spesies hewan/strain untuk uji pelulusan Zat Aktif produk biologi (contohnya, spesies/strain baru, hewan dari umur berbeda, produsen baru dimana genotype hewan tersebut tidak dapat dikonfirmasi).
13. Perubahan spesifikasi Zat Aktif non-Farmakope.
14. Pelebaran batas spesifikasi starting material/ intermediate, yang memiliki efek signifikan pada keseluruhan kualitas dari Zat Aktif dan/atau Obat.
15. Penghapusan parameter uji pelulusan Zat Aktif produk biologi.
16. Pelebaran kriteria penerimaan spesifikasi pelulusan Zat Aktif produk biologi.
17. Perubahan spesifikasi shelf life Zat Aktif produk biologi.
18. Perubahan Eksipien pada Zat Aktif Produk Biologi.
19. Perubahan prosedur pengujian pada kontrol proses, pelulusan dan stabilitas Zat Aktif produk biologi.
20. Perubahan sistem kemasan Zat Aktif produk biologi.
21. Penambahan/update/perubahan pada Plasma Master File (PMF).

E. Perubahan terkait mutu obat

1. Peningkatan ukuran bets Obat lebih dari sepuluh kali.
2. Peningkatan ukuran bets Obat hingga sepuluh kali, untuk produk steril.
3. Penurunan ukuran bets Obat hingga sepuluh kali, untuk produk steril.
4. Scale up proses produksi pada tahap formulasi/pengisian produk biologi.
5. Perubahan berat penyalut tablet atau berat cangkang kapsul sediaan gastroresistant, modifikasinya atau sediaan lepas lambat
6. Perubahan kuantitatif dan/atau kualitatif Eksipien.
7. Perubahan eksipien produk biologi.
8. Perubahan proses produksi Obat yang dapat mempengaruhi stabilitas.
9. Perubahan proses pembuatan Obat di produsen Obat yang sama.
10. Perubahan atau penambahan tempat sebagian atau keseluruhan tahapan produksi Obat.
11. Perubahan tempat pengemasan primer Obat.
12. Perubahan spesifikasi Obat non-Farmakope.
13. Perubahan bentuk dan/atau dimensi kemasan primer (untuk sediaan steril).
14. Perubahan spesifikasi pelulusan dan shelf life produk biologi.
15. Perubahan spesifikasi pada kontrol proses dalam proses pembuatan produk biologi.
16. Pelebaran batas in-process yang disetujui dalam proses pembuatan produk biologi.
17. Perubahan prosedur pengujian Eksipien pada produk biologi.
18. Perubahan pada produksi Eksipien biologi (tidak termasuk adjuvant biologi).
19. Perubahan produsen Eksipien bersumber plasma.
20. Perubahan prosedur pengujian pada kontrol proses dalam proses pembuatan produk biologi.
21. Perubahan prosedur pengujian produk biologi untuk pelulusan/studi stabilitas.
22. Perubahan sistem kemasan produk biologi dan sediaan steril.
23. Perubahan sistem kemasan pelarut untuk produk biologi.
24. Perubahan ukuran kemasan/besar volume dan/atau perubahan bentuk atau dimensi kemasan sediaan steril padat dan cairan.

Registrasi Variasi Minor

Registrasi variasi minor adalah registrasi variasi yang tidak termasuk ke dalam registrasi variasi mayot maupun notifikasi. Perubahan di dalam variasi minor tidak sebesar pada variasi mayor namun lebih besar dari pada variasi notifikasi. Yang termasuk variasi minor adalah:

A.      Perubahan terjait Informasi Produk dan/atau Label

1. Perubahan Informasi Produk Obat Generik
2. Perubahan nama Pendaftar/Industri Farmasi/pemberi lisensi/industri farmasi sebagai sumber impor Obat.
3. Perubahan nama dagang Obat.
4. Penambahan besar kemasan.
5. Penambahan Informasi Produk dalam bahasa Inggris/Indonesia.
6. Pengetatan klim yang berkaitan dengan keamanan.

B.      Perubahan terkait mutu Zat Aktif

1. Perubahan atau penambahan fasilitas produksi untuk bulk Zat Aktif atau produk antara Zat Aktif.
2. Perubahan minor pada proses pembuatan Zat Aktif.
3. Pelebaran batas spesifikasi in process Zat Aktif.
4. Penambahan atau penggantian peralatan dalam proses pembuatan produk biologi (contohnya, formulation tank, filter housing, filling line and head, dan lyophilizer).
5. Perubahan metode analisis Zat Aktif (nonkompendial).
6. Perubahan spesifikasi IPC dalam proses pembuatan Zat Aktif.
7. Perpanjangan periode retest/penyimpanan Zat Aktif.
8. Peningkatan ukuran bets Zat Aktif/intermediate lebih dari sepuluh kali untuk zat aktif yang tidak termasuk produk biologi/zat imunologi atau steril.
9. Penambahan atau perubahan tempat pengujian Zat Aktif produk biologi termasuk pengujian untuk studi stabilitas dan kontrol proses.
10. Penambahan atau perubahan kondisi penyimpanan Zat Aktif produk biologi (contohnya, perluasan atau penyempitan kriteria suhu).
11. Pengurangan atau penghilangan overage.

C.      Perubahan terkait mutu Obat

1. Perubahan industri penanggung jawab pelulusan bets obat impor (tidak termasuk pengujian Obat).
2. Perubahan industri penanggung jawab pelulusan bets obat impor selain produk biologi (termasuk pengujian Obat).
3. Perubahan atau penambahan tempat pengujian Obat.
4. Peningkatan dan/atau penurunan ukuran bets Obat hingga sepuluh kali, untuk bentuk sediaan tablet biasa dan cairan oral.
5. Perubahan satu komponen Eksipien dengan Eksipien lain dengan karakteristik fungsional yang sama (tidak termasuk sediaan lepas termofifikasi, sediaan steril, dan obat wajib BE).
6. Perubahan Eksipien untuk Obat yang termasuk indeks terapi sempit atau Biopharmaceutics Classification System (BCS) Kelas 4 yang tidak memerlukan uji BE.
7. Perubahan produsen cangkang kapsul.
8. Perubahan ukuran cangkang kapsul.
9. Perubahan bentuk atau dimensi tablet gastroresistant, tablet lepas lambat, dan scored tablet.
10. Perubahan bentuk atau dimensi tablet lepas cepat, kapsul, supositoria atau pesari.
11. Perubahan minor pada proses pembuatan produk biologi.
12. Penambahan tahap baru dalam proses pembuatan produk biologi.
13. Penambahan atau penggantian uji in-process karena isu keamanan atau kualitas produk biologi.
14. Penghilangan pelarut untuk produk Obat.
15. Perubahan metode analisis obat.
16. Perubahan sistem kemasan obat (kecuali produk biologi dan sediaan steril).
17. Perubahan bentuk dan/atau dimensi kemasan primer (untuk sediaan nonsteril).
18. Perubahan besar volume sediaan nonparenteral multi dosis.
19. Penambahan tempat pengujian stabilitas.
20. Perubahan kondisi penyimpanan Obat, termasuk produk yang direkonstitusi.
21. Perpanjangan batas kedaluwarsa Obat: Kemasan belum dibuka.
22. Perpanjangan batas kedaluwarsa Obat: Setelah kemasan dibuka atau setelah rekonstitusi.

Registrasi Variasi Notifikasi

Registrasi variasi notifikasi adalah registrasi variasi yang berpengaruh minimal atau tidak berpengaruh sama sekali terhadap aspek khasiat, keamanan, dan/atau mutu obat, serta tidak mengubah informasi pada izin edar. Variasi notifikasi antara lain:

A.      Perubahan terkait Informasi Produk dan/atau Label

1. Perubahan atau penambahan logo (termasuk logo perusahaan).
2. Penambahan klim efek samping dan/atau kontraindikasi pada Informasi Produk.
3. Pengurangan tempat produksi (termasuk Zat Aktif, produk antara atau Obat, lokasi pengemasan, tempat pelulusan bets).
4. Perubahan nama Zat Aktif sesuai International Nonproprietary Names Modified (INNM).
5. Perubahan pada bagian dari kemasan primer yang tidak kontak dengan Obat (seperti warna flip-off caps, warna ring pada ampul, perubahan pada pelindung jarum (digunakan plastik yang berbeda).
6. Penghilangan bahasa asing dari Label Obat
7. Perubahan bentuk dan/atau dimensi kemasan sekunder.
8. Perubahan desain kemasan.
9. Perubahan alamat (redaksional) Pendaftar/Industri Farmasi/pemberi lisensi.
10. Perubahan sistem penomoran bets.
11. Perubahan Informasi Produk dan/atau Label berdasarkan keputusan pemerintah.
12. Pencantuman nama distributor.

B.      Perubahan dan/atau penambahan produsen Zat Aktif

1. Perubahan dan/atau penambahan produsen Zat Aktif (tidak termasuk obat baru, produk biologi, dan obat wajib BE).
2. Penambahan uji pada spesifikasi pelulusan Zat Aktif.
3. Perubahan produsen starting material/reagent/ intermediate yang digunakan dalam proses pembuatan Zat Aktif atau perubahan produsen Zat Aktif (termasuk tempat uji kontrol mutu) kecuali produk biologi/ zat imunologi atau steril.
4. Perubahan nama dan/atau alamat produsen Zat Aktif.
5. Update Ph. Eur. Certificate of Suitability (CEP).
6. Penyempitan batas spesifikasi untuk bahan baku/produk antara.
7. Perubahan pencantuman edisi Farmakope untuk Zat Aktif tanpa merubah prosedur pengujian dan spesifikasinya.
8. Pengetatan batas spesifikasi Zat Aktif.
9. Perubahan spesifikasi Zat Aktif untuk memenuhi persyaratan Farmakope terbaru.
10. Perubahan spesifikasi Zat Aktif non-Farmakope untuk memenuhi persyaratan Farmakope.
11. Penambahan parameter pengujian dan batas spesifikasi pada kontrol proses dalam proses pembuatan Zat Aktif.
12. Perubahan minor pada prosedur analisis Zat Aktif.
13. Perubahan metode analisis penetapan kadar Zat Aktif sesuai dengan monografi Farmakope.
14. Perubahan kondisi penyimpanan Zat Aktif.
15. Peningkatan/penurunan ukuran bets (termasuk rentang ukuran bets) Zat Aktif atau zat antara (intermediates) yang digunakan pada proses pembuatan Zat Aktif hingga sepuluh kali kecuali produk biologi.
16. Pembuatan WCB baru.
17. Perubahan seed lot: generasi baru WSL.
18. Pengurangan batas kedaluwarsa Zat Aktif.
19. Penghilangan uji in-process dalam produksi Zat Aktif yang tidak signifikan.

C.      Perubahan terkait mutu Obat

1. Perubahan minor pada pembuatan Obat selain produk biologi dan sediaan steril.
2. Pengetatan batas spesifikasi pelulusan Obat.
3. Perubahan spesifikasi (pelulusan dan shelf life) Obat untuk memenuhi persyaratan Farmakope.
4. Penambahan parameter pengujian pada kontrol proses dalam proses pembuatan Obat.
5. Pengetatan batas spesifikasi in-process selama pembuatan Obat.
6. Penghilangan uji in-process yang tidak signifikan.
7. Perubahan tempat pengujian IPC.
8. Penambahan parameter pengujian Obat.
9. Perubahan prosedur analisis Obat sesuai dengan monografi Farmakope kecuali produk biologi.
10. Perubahan dan/atau penambahan produsen Zat Tambahan selain produk biologi.
11. Pengetatan batas spesifikasi eksipien.
12. Perubahan minor pada prosedur analisis eksipien.
13. Perubahan prosedur analisis eksipien sesuai dengan monografi farmakope atau yang relevan.
14. Penambahan parameter uji pada spesifikasi eksipien.
15. Perubahan pada prosedur analisis eksipien, termasuk penggantian metode pengujian.
16. Perubahan spesifikasi Eksipien untuk memenuhi persyaratan Farmakope.
17. Perubahan sumber Eksipien atau reagen yang berisiko BSE/TSE.
18. Perubahan berat penyalut tablet atau berat cangkang kapsul pada bentuk sediaan oral immediate release.
19. Peningkatan, penambahan, penghilangan atau penggantian zat warna dan/atau pengaroma.
20. Pengurangan atau penghilangan satu atau lebih komponen dari zat warna dan/atau zat pengaroma.
21. Perubahan atau penambahan imprint, bossing atau tanda lain (kecuali garis bagi) pada tablet atau printing pada kapsul, termasuk penggantian atau penambahan tinta yang digunakan untuk Label produk.
22. Perubahan warna cangkang kapsul.
23. Perubahan sintesis Eksipien (non-Farmakope) kecuali produk biologi.
24. Perubahan spesifikasi Eksipien non-Farmakope untuk memenuhi persyaratan Farmakope.
25. Penggantian atau penambahan tempat pengemasan sekunder Obat.
26. Pengetatan batas spesifikasi kemasan primer Obat.
27. Perubahan komposisi secara kualitatif dan/atau kuantitatif dari bahan kemasan primer Obat (untuk semua bentuk sediaan kecuali produk biologi dan sediaan steril).
28. Penambahan atau penggantian alat takar yang bukan merupakan bagian dari kemasan primer (tidak termasuk spacer device untuk metered dose inhaler).
29. Perubahan minor pada prosedur analisis kemasan primer Obat.
30. Perubahan prosedur pengujian bahan kemasan primer Obat, termasuk penggantian atau penambahan prosedur pengujian.
31. Perubahan atau penambahan produsen komponen kemasan atau alat kesehatan yang menyertai Obat, tidak termasuk produsen spacer devices untuk metered dose inhaler.
32. Pengurangan produsen komponen kemasan atau alat kesehatan yang menyertai Obat, tidak termasuk produsen spacer devices untuk metered dose inhaler.
33. Penambahan parameter pengujian kemasan primer obat.
34. Perubahan bahan kemasan sekunder.
35. Perubahan klim penyimpanan Obat (redaksional).
36. Pengurangan batas kedaluwarsa Obat: kemasan belum dibuka.
37. Pengurangan batas kedaluwarsa Obat: setelah kemasan dibuka atau setelah rekonstitusi.

Jalur Evaluasi

• Registrasi variasi minor: jalur evaluasi 40 hari kerja.
• Registrasi variasi mayor terkait mutu dan informasi produk; terkait indikasi atau posologi baru untuk terapi penyakit serius yang mengancam nyawa manusia, mudah menular, belum ada atau kurangnya pilihan terapi lain yang aman dan efektif, penyakit serius dan langka (Orphan Drug), program kesehatan nasional yang dilengkapi dengan dokumen penunjang kebutuhan program atau hasil prekualifikasi WHO, dan obat yang dikembangkan oleh institusi riset atau industri farmasi di Indonesia dan sekurangnya satu uji klinik dilakukan di Indonesia: jalur evaluasi 100 hari kerja.
• Registrasi variasi mayor indikasi atau posologi baru yang telah disetujui sekurangnya di tiga negara dengan sistem evaluasi yang dikenal baik: jalur evaluasi 120 hari kerja

Demikian pembahasan mengenai registrasi variasi sesuai dengan buku cokelat. Terima kasih telah membaca.